苷氨酸氮甲基轉移酵素(Glycine N-methyltransferase, 簡稱GNMT)在肝臟細胞中大量表現,但是在肝細胞癌組織中的表現卻被抑制,且此現象在不同致病因子所導致的肝癌組織中皆可發現。其主要的酵素反應是將S-adenosylmethionine (S-腺苷甲硫氨酸, 簡稱SAM)的甲基轉移到苷氨酸的氮原子上,產生肌氨酸(sarcosine, 或稱N-甲基苷氨酸)以及S-adenosylhomocystine (S-腺苷高半胱氨酸,簡稱SAH)。SAM與SAH的比例被認為與調控細胞內甲基化修飾反應相關。因此GNMT藉由調控SAM/SAH的比例進而影響到肝細胞內DNA與蛋白質的甲基化修飾,最終影響基因的穩定性以及基因表現。GNMT也是主要的肝細胞內的葉酸結合蛋白,而細胞內葉酸的含量也與基因的穩定性息息相關。另一方面,GNMT也能與環境致癌物例如黃麴毒素、多環芳香族碳氫化合物(PAHs)等結合。並且GNMT能抑制這些致癌物造成的細胞毒性與致癌能力。為了研究GNMT在肝臟功能所扮演的角色及重要性,我們製造出GNMT基因剔除的小鼠,染色體上GNMT的基因座已被利用基因重組的方式破壞。相較於野生型小鼠,4周齡的GNMT基因剔除小鼠,肝功能指數明顯上升。9周齡的GNMT基因剔除小鼠產生明顯的肝臟腫大現象;11周齡時出現肝醣以及肝臟脂肪堆積現象。在9個月齡的GNMT基因剔除小鼠的肝臟則可觀察到明顯的脂肪性肝發炎。1年大的GNMT基因剔除小鼠的肝臟開始產生脂肪瘤、血管瘤、發育不良性結節(dysplastic nodule)以及肝細胞癌。本GNMT基因剔除小鼠產生脂肪肝、肝癌等病症的發生率是100%(母鼠)。且此動物模式具有人類肝臟癌化過程中各個階段的病理變化(除了肝硬化),尤其對於脂肪性肝病的研究更是一適合的動物模型。因此本動物模型非常適合作為藥物篩選、測試模式;也能用於尋找新型的早期肝病標記。另外,本小鼠也可作為一肝功能異常動物模式,可用研究肝功能異常背景下的藥物耐受性或是藥物動力學。
|